Láthatatlan alkimisták sejtszinten a petri-csészében

Egy merész kísérlet új fejezetet nyitott a sejtkutatásban.

Vegyületek kombinációja képes volt megváltoztatni a sejtek működésének mintázatát, anélkül hogy elveszítették volna identitásukat. A módszer egyszerűbb és gyorsabb alternatívát ígér a genetikai trükkökkel szemben. Az erről szóló tanulmányt vizsgáltuk (PMID: 37437248), mely kizárólag in vitro, azaz laboratóriumi sejtekben végzett vizsgálatokra korlátozódik.

1. Az öregedés epigenetikai gyökerei

A sejtek öregedése során az epigenetikai információ – például DNS-metillációs mintázatok vagy transzkripciós profilok – sérülhetnek vagy megváltozhatnak. Ezek a változások hozzájárulnak az öregedés biológiai folyamatához, de korábbi kutatások kimutatták, hogy genetikai reprogramozással (az ún. Yamanaka-faktorok, OSK: OCT4, SOX2, KLF4) vissza lehet állítani a fiatalos epigenetikai állapotot anélkül, hogy a sejt identitása megváltozna.

2. Cél: kémiai, nem genetikai megközelítés

A jelen tanulmány célja az volt, hogy genetikai módosítás nélkül, kizárólag vegyianyag-koktélok alkalmazásával érjék el ugyanezt a sejtrejuvenációt. Ennek érdekében fejlesztettek ki nagy áteresztőképességű, sejtes alapú teszteket – többek között transzkripció-alapú „öregedési órákat” és egy valós idejű nukleocitoplazmatikus kompartmentalizációs (NCC) assay-t – amelyekkel megkülönböztethetőek a fiatal, öreg vagy szeneszcens sejtek.

(A szeneszcens sejtek olyan elhasznált, öreg sejtek, amelyek nemhogy már nem működnek megfelelően, de még a környezetükben lévő egészséges sejteket működését is akadályozzák.)

3. Hatékony kémiai koktélok

A kutatás során hat különböző vegyianyag-koktélt választottak ki, amelyek a sejtek fiatalos genomi-transzkriptomikus profilját kevesebb mint egy hét alatt képesek visszaállítani, és ez sejtosztály-identitás megőrzése mellett történik.

4. Újraprogramozás, transzkripciós életkor visszafordítása

Az alkalmazott koktélok hatására a sejtek transzkripciós profilja – vagyis az, hogy mely gének aktívak és milyen intenzitással – jelentősen fiatalabbá vált. A „transzkriptomikus életkor” csökkenése többféle öregedési órával is mérhető volt. Ezt összevetették az iPSC (indukált pluripotens őssejt: olyan laboratóriumban létrehozott sejtek, melyek bármely más sejttípussá képesek differenciálódni a szervezetben, akárcsak az embrionális őssejtek) reprogramozás hatásával is, és megállapították, hogy a hatásokat hasonló utak és mechanizmusok közvetítik.

5. Jelentősége és jövőbeli potenciál

A tanulmány demonstrálja, hogy sejtrejuvenáció nemcsak genetikai, hanem kémiai úton is megvalósítható. Ez megnyitja az utat olyan terápiás megközelítések felé, amelyek olcsóbbak, biztonságosabbak és klinikailag könnyebben alkalmazhatók lehetnek az egész szervezet fiatalságának helyreállítására, vagy az öregedéssel összefüggő betegségek kezelésére.

Ez a publikáció (PMID: 37437248) még laboratóriumi, sejtszintű kutatásról szól, tehát emberkísérletekről egyáltalán nincs szó benne. A lényeg:

6. Jelenlegi állapot

• A vizsgálatok emberi sejteken, in vitro (kémcsőben, laborban) történtek, nem élő szervezetben.

• A kutatók azt igazolták, hogy kémiai koktélokkal a sejtek „transzkripciós életkora” (az öregedési mintázatokat tükröző génaktivitás) fiatalítható.

• Ez egy proof of concept (bizonyítási fázis): megmutatták, hogy elvben lehetséges a sejtek fiatalítása genetikai beavatkozás nélkül.

7. Következő lépések (a publikáció alapján)

1. Állatkísérletek – A laborban bevált kémiai koktélokat először kisebb állatokon kell kipróbálni, hogy kiderüljön:

   • biztonságosak-e hosszú távon,

   • valóban fiatalítják-e a szöveteket, nemcsak a sejtek génkifejeződését,

   • nem okoznak-e daganatot vagy más nem kívánt hatást.

2. Preklinikai szakasz – Ha az állatkísérletek sikeresek, akkor jöhetnek nagyobb állatok (pl. egér → patkány → főemlős).

3. Klinikai kísérletek – Az emberi tesztelés csak ezután indulhatna el.

   • Ez több fázisban zajlik (I. fázis: biztonság, II. fázis: hatékonyság kis csoportban, III. fázis: nagyszámú, kontrollált vizsgálat).

   • Átlagosan 10–15 év is eltelhet, mire egy ilyen módszer eljut a klinikai alkalmazásig – ha egyáltalán átjut az állatkísérleteken.

8. „Zöld út” emberkísérletekre?

• Még nagyon messze van tőle. A tanulmányban sehol sem utalnak arra, hogy rövid távon emberi kipróbálás következne.

• Egyelőre kutatási fázisban van, és a fő cél a biztonság és működési mechanizmus megértése.

• A kémiai reprogramozásnak van egy nagy előnye: elméletben kevésbé kockázatos, mint a genetikai beavatkozás. Ez növeli az esélyt arra, hogy egyszer embereken is kipróbálják – de hivatalos klinikai vizsgálat még nincs bejelentve.

9. Van-e már állatmodell vagy emberi kísérlet?

Állatkísérletek

A szóban forgó tanulmány (PMID: 37437248) kizárólag in vitro, azaz laboratóriumi sejtekben végzett vizsgálatokra korlátozódik, állatokon még nem tesztelték a kémiai koktélokat.

Más kutatások:

• Bár a jelen tanulmány konkrétan nem tartalmaz állatkísérleteket, számos más kutatócsoport vizsgálta a sejtreprogramozást élő szervezetekben, főként génekkel alapú eljárásokkal (Yamanaka-faktorok):

  • Egerek esetén részleges reprogramozással sikerült visszafordítani különféle öregedési jeleket, és funkcionális javulásokat is elértek.

  • Ikerkutyák és majmok esetében is folynak hasonló, géniális alapokon nyugvó kutatások, például látás helyreállítása terén.

De megjegyzendő: a kémiai koktélok hatása élő állatokban (pl. egerek, majmok) még nem került tesztelésre, tehát laboratóriumi sejtszinten marad a jelenlegi állapot.

10. A koktélok összetétele – Mit tartalmaznak?

Főbb gyógyszerek és mechanizmusuk:

• CHIR99021 – GSK‑3α/β gátló, amelyek elősegítik a CiPSC (chemically induced pluripotent stem cell) képződését, és részt vesznek a fiatalítási folyamatban.

• E‑616452 (RepSox) – TGF‑β gátló, ami a SOX2 faktort helyettesítheti a reprogramozás során.

• Valproinsav – Széles spektrumú hiszton-deacetiláz (HDAC) gátló, amely támogatja az euchromatin („nyitott” kromatin) kiterjedését, elősegítve ezzel a transzkripciós aktivitást.

• Nátrium-butirát – Szintén HDAC-gátló, javítja azokat a gének kifejeződését, amelyek a reprogramozás során fontosak.

• Forskolin – Adenilát-ciklázt aktivál, ezáltal növeli a cAMP szintet, és különféle transz-differenciáló, reprogramozó hatásokat közvetít.

11. A legerősebbnek tűnő koktél: VC6TF

Egyes források szerint a leginkább hatékony, sejtrejuvenáló koktél (részben vagy teljesen) a VC6TF, amely a következő vegyületeket tartalmazza:

• Valproinsav

• CHIR-99021

• E‑616452 (RepSox)

• Tranylcypromin – monoamin-oxidáz (MAO) gátló, amely epigenetikai szabályozásban játszhat szerepet.

• Forskolin